manbet一项生物标志物表明，每日使用IPL344治疗可以恢复ALS患者正常的Akt激活水平。

　　Immunity Pharma是一家临床研究阶段的专注于神经学的生物制药公司，该公司前不久宣布了其IPL344的1/2a期临床研究的中期结果manbet，IPL344是一种改善Akt活化的疾病修饰药物，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。在这个早期临床试验中，在功能终点和呼吸终点(分别为ALSFR - R和SVC)， IPL344治疗期间的疾病进展率比未治疗时的预期慢了约50%。该药物也表现出非常良好的安全性和耐受性。这些结果反映出对患者生活质量的潜在有利影响，是患者生存的良好预测因素。对Akt激活生物标志物的测试证实了靶点作用，证实了IPL344在ALS患者中激活促生存Akt通路的能力。

　　这项1/2a期试验是一项开放标签、剂量范围的研究，研究每日一次使用IPL344治疗进展迅速的ALS患者。研究对象入组一项28天的一期安全性试验，随后是入组一项长期开放标签2a期疗效试验。患者开始治疗时ALSFRS-R值在22到38之间(以48分制衡量)。在疾病的这个阶段，ALSFR - R的恶化是线性的，甚至比线性的还要快，这是通过对大量ALS人群进展分析得出的。到目前为止，已有8例患者完成了28天的安全性研究。在本研究参与者中未观察到药物相关的不良事件。

　　6例患者接受了4个月以上的治疗，平均治疗时间为8个月(4 - 13个月)。这6例患者ALSFR - R的恶化率比治疗前慢49% (p=0.08)。这种疾病进展的改变主要在治疗的前两个月开始观察的。在前两个月之后，即在余下的(平均)6个月治疗期间，疾病进展率比治疗前(治疗前6个月的平均进展率)慢61% (P=0.03)。预测的线性恶化率是ALS早期临床试验中安慰剂组的公认替代指标，且基于大量已发表的研究了数千名未经治疗的ALS患者的病情进展的研究成果。在平均8个月的治疗研究中，与假设线性恶化率(即他们自己治疗前的恶化率)的预期损失相比，试验者平均减少了4.7个ALSFR - R点。

　　对呼吸的影响通过慢肺活量(SVC)测定manbet。一般ALS人群(包括缓慢进展者)中，ALSFR - R 40的患者平均SVC损失为每月3.1%。在IPL344治疗期间，6名参与者平均每月仅损失1.3%的SVC，呼吸恶化减缓了57%。

　　这些观察结果与早期在姑息疗法方案下接受IPL344治疗的单个快速进展患者的数据一致。该患者处于疾病的晚期(ALSFR - R =15)，在IPL344治疗的前22个月仅丢失一个ALSFR - R点。这位接受姑息疗法的患者在治疗中存活了26个月，远远超过了那个阶段患者的预期存活率。

　　IPL344直接激活细胞内的Akt信号通路。Akt通路负责保护细胞免受一种能导致ALS的破坏性的过程，即细胞死亡、炎症和错误折叠蛋白的聚集。Akt在ALS中会向下调节manbet，使细胞暴露于这些破坏过程中。

　　然而，在患者中激活Akt仍然是一个挑战，因为许多潜在的Akt激活途径在疾病中已经被破坏。IPL公司开发了一种定量测量患者中Akt激活的临床药理学生物标志物。在这项1/2a期研究中，患者的生物标志物数据以具有统计学意义的方式证实，IPL344使患者的Akt活化水平恢复到正常水平。这证实了疾病条件下的靶点作用，并证明了IPL344在ALS患者中激活Akt的显著能力。

　　“到目前为止，Immunity Pharma公司的临床试验和之前使用IPL344的姑息疗法的结果是令人鼓舞的。但是我们必须保持谨慎乐观，因为它是基于6个患者平均治疗8个月，和一个接受姑息疗法的患者治疗26个月的数据。确立疗效需要大型的安慰剂对照研究，但这项研究中观察到的效果manbet，如果在更大规模的关键研究中重复，将对ALS患者产生有意义的临床影响。我们期待与Immunity Pharma公司继续合作，进一步开发这种药物。”该研究的首席研究员、耶路撒冷哈大沙医疗中心ALS诊所的负责人Marc Gotkine博士说。

　　“我们已经证明，我们的药物能影响Akt通路，这是肌萎缩侧索硬化症的关键通路，这一观点正迅速得到了人们的认可。”我们很高兴的是，虽然参与试验的患者数量有限，这项正在进行的2a期研究在功能和呼吸评分(与患者预期的恶化轨迹相比)方面显示出了临床显著的疾病减缓效果。” Immunity制药公司的首席执行官Eran Ovadia说， “IPL公司正与我们杰出的肌萎缩性脊髓侧索硬化症临床医生团队一起，计划对IPL344进行一项安慰剂对照的关键试验manbet。在这项小型研究中观察到的相当显著的(约50%)疾病减缓效应让我们感到鼓舞。我们的目标是在关键的试验中验证这种显著的效果，尤其考虑目前的现状是即使拥有较小疗效的药物也都被认为是一大进步。”

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